La maladie de Lesch-Nyhan :
Identification des mécanismes physiopathologiques responsables des troubles neurocomportementaux et de la variabilité phénotypique

La maladie de Lesch-Nyhan (Lesch-Nyhan Disease ; LND), maladie récessive liée à l’X se manifestant par une dystonie sévère et des troubles cognitifs et comportementaux (automutilations compulsives et sévères), est causée par des mutations du gène codant pour l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT). L’HPRT est une enzyme impliquée dans le recyclage des bases puriques en nucléosides, mais les mécanismes physiopathologiques responsables des troubles neurocomportementaux très sévères sont encore inconnus.

L’objectif général de notre projet est d’identifier et comprendre les mécanismes physiopathologiques responsables des troubles neurocomportementaux chez les patients LND et de caractériser les mécanismes qui épargnent les patients LND "Variants".

Dans notre proposition de recherche pluridisciplinaire sur la maladie de Lesch-Nyhan, un consortium de neurologues spécialisés dans le domaine des mouvements anormaux (Dr N. Bahi-Buisson, Neuropédiatre à l’Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, et Dr E. Roze, Neurologue à l’Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris) de spécialistes d’imagerie cérébrale (Pr. S. Lehericy, Directeur du centre de NeuroImagerie, CENIR, Hôpital Pitié-Salpêtrière) et de chercheurs ayant des compétences complémentaires dans le domaine de la maladie de Lesch-Nyhan (Dr I. Ceballos-Picot, Biologiste à Hôpital Necker, Paris, et Pr H.A. Jinnah, Neurologue, Hôpital Emory, Atlanta) devraient permettre d’avancer significativement dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques du déficit en HPRT.

Les projets sont les suivants :

• • Comparaison, par neuro-imagerie fonctionnelle, des structures cérébrales impliquées dans les mouvements anormaux (systèmes des ganglions de la base, fibres cortico-striatales, cervelet) des patients présentant un phénotype neurocomportemental sévère (LND) et de patients LND "Variants" préservés des troubles comportementaux (automutilation) afin d’identifier les interactions et liens fonctionnels entre ces différentes structures.

  • Création d'une base de données (Universal Mutation Database : UMD-HPRT ; Dr C. Beroud, Inserm U827, Montpellier) permettant de recueillir les informations sur le génotype, les données d’analyse du transcriptome, les données biochimiques et le phénotype des patients LND et des patients LND "Variants" et ainsi d’établir des corrélations génotype/phénotype.

  • Identification des mécanismes qui préservent les patients LND "Variants" des automutilations et de la dystonie sévère en créant une banque de cellules (fibroblastes, lymphocytes) des patients LND avec forme sévère et patients LND "Variants". Dans un premier temps, collecte des modèles cellulaires des différentes formes de la maladie et, dans un deuxième temps, utilisation de la technique des "puces à ADN", pour comparer le profil d’expression génique des cellules LND versus LND "Variants".

  • Mise en place d'un projet neuroimagerie pour une meilleure compréhension des troubles neuromoteurs de nos enfants. Ce projet doit être une priorité pour la compréhension de la physiopathologie.

L'objectif à long terme de cette collaboration pluridisciplinaire est de trouver un traitement efficace pour stopper les automutilations et améliorer les troubles neurologiques dans les formes sévères LND afin d'améliorer la qualité de vie et l'espérance de vie des patients.

Ces projets pourraient également aider à la compréhension des mécanismes patho-physiologiques de plusieurs autres maladies avec automutilations incluant l’autisme, les maladies de Prader-Willi, de Tourette et de Rett.

Ce travail collaboratif devrait également permettre une approche des mécanismes fondamentaux des comportements humains complexes tels que l'agressivité, les troubles obsessionnels compulsifs et une meilleure compréhension d’autres conditions neuropathologiques avec des troubles du mouvement comme la maladie de Parkinson et la dystonie.